1926年纽约，英国巫师纽特·斯卡曼德带着装满神奇动物的魔法箱子抵达，计划放归濒危的闪电鳐，却意外与麻鸡（非巫师）雅各布的手提箱调换，嗅嗅、驺吾、莫特拉鼠等动物逃散，引发魔法界恐慌。
被停职的傲罗蒂娜·戈德斯坦发现纽特，与其一同追缉动物。过程中，伪装成魔法部傲罗“珀西瓦尔·格雷夫斯”的黑巫师格林德沃浮出水面——他正寻找被压抑多年的“默默然”宿主克雷登斯（麻鸡家庭长大的隐藏巫师），妄图利用其失控的黑暗力量挑起巫师与麻鸡之战。
纽特、蒂娜、雅各布（意外卷入）联手追踪动物，同时阻止格林德沃。克雷登斯爆发默默然肆虐街头，纽特借驺吾安抚之力平息；格林德沃虽被捕却假死逃脱。
最终，大部分动物归箱，雅各布被消除记忆（后因莫特拉鼠恢复部分），蒂娜复职，纽特带着箱子继续保护神奇动物之旅，留下伏笔。
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