1926年，英国魔法动物学家纽特·斯卡曼德携装满全球珍稀神奇动物的皮箱抵达纽约，原计划护送雷鸟“弗兰克”返回亚利桑那。不料他的箱子与麻鸡面包师雅各布的手提箱意外调换，雅各布打开后，护树罗锅、鸟蛇等数只动物逃逸，引发美国魔法部恐慌。
降职傲罗蒂娜·戈德斯坦因追查此案，撞见纽特后试图逮捕，却因共同寻回动物被迫合作。过程中，他们发现魔法部高官格雷夫斯（实为黑巫师格林德沃伪装）正利用混乱搜寻“默默然”——被压抑魔法扭曲的黑暗生物，宿主是孤儿克雷登斯·拜尔本（被格雷夫斯欺骗，渴望证明自身价值）。
克雷登斯最终因绝望爆发力量，险些毁灭街区。纽特及时释放雷鸟，用其雨水平息混乱；克雷登斯虽看似消亡，实则幸存。格林德沃被捕，雅各布的麻鸡记忆被魔法抹去，但因莫特拉鼠叮咬保留了对神奇动物的模糊印象。纽特护着动物离开纽约，留下魔法世界的秘密与伏笔。
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