《绝命时钟2：22》围绕纽约空中交通管制员迪伦展开，他长期被“22:22”的时间点诅咒——每次瞥见该时刻，都会闪回1929年纽约大停电夜的谋杀案幻觉：昏暗酒吧里，一人被枪杀，另一人仓皇逃离。
一次值勤时，迪伦因2:22的幻觉失控，几乎引发空中碰撞，被停职。失意中他结识舞者莎拉，两人渐生情愫，却发现莎拉的家族与1929年凶案紧密关联：莎拉的曾祖父正是当年凶手，而迪伦的祖先则是受害者。
更惊悚的是，每30年“22:22”都会重演悲剧，眼下正是下一个循环节点。现实中，神秘黑影开始跟踪莎拉，迪伦意识到她正成为转世凶手的目标。他紧追当年旧日记、现场物证，试图打破诅咒：既要阻止莎拉被谋杀，又要避免历史重演的空中灾难（当年凶案与航空业初创有关）。
高潮时刻，迪伦在22:22前赶到莎拉身边，挫败凶手阴谋，同时化解潜在空中事故，终于打破三代人的时间循环，与莎拉迎来安稳结局。
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